Muskariinireseptorit

Muskariinireseptorit:stä puhuminen on jännittävää ja jatkuvasti kehittyvää aihetta. Perustamisestaan ​​lähtien Muskariinireseptorit on herättänyt kiinnostuksen asiantuntijoissa ja faneissa, jotka ovat tutkineet sen monia puolia ja ulottuvuuksia. Tässä artikkelissa tutkimme Muskariinireseptorit:n eri puolia sen vaikutuksista yhteiskuntaan sen mahdollisiin tuleviin sovelluksiin. Yksityiskohtaisen analyysin avulla pyrimme tarjoamaan kattavan näkemyksen Muskariinireseptorit:stä, käsittelemällä sen menneisyyttä ja nykyhetkeä sekä ennakoimalla sen mahdollista kehitystä.

Muskariinireseptorit eli mAChR:t ovat ryhmä G-proteiinikytkentäisiä reseptoreita, jotka ovat yleensä kiinni solukalvoissa tai joskus muissa kaksoislipidikalvoissa. mAChR:t ovat asetyylikoliinireseptoreita, sillä niiden luontainen agonisti on asetyylikoliini.[1] Niillä on myös monia ulkosyntyisiä agonisteja ja antagonisteja. Eräs ulkosyntyisistä agonisteista on muskariini, jonka mukaan muskariinireseptorit on myös nimetty, sillä muskariinin tunnistettiin sitoutuvan asetyylikoliinireseptoreista lähinnä vain mAChR:iin asetyylikoliinireseptoritutkimuksen varhaisvaiheissa.[2] Atropiini taas on eräs esimerkki mAChR:ien antagonistista eli antimuskariinista.[3] mAChR:iin vaikuttavia aineita käytetään lääkkeinä ja delirianttityyppisinä päihteinä.[4][5]

Ihmisillä ja muilla nisäkkäillä on 5 mAChR:ää, joiden nimet ovat M1-, M2-, M3-, M4- ja M5-reseptori. Muissa selkärankaisissa niitä voi olla enemmän tai vähemmän.[1] Kunkin reseptorin toiminto riippuu reseptorityypistä ja sen sijainnista kudoksissa. Nisäkkäillä mAChR:iä on lähes kaikissa kudoksissa. Ihmisissä mAChR:t osallistuvat muun muassa sydämen syketiheyden säätelyyn, verisuonten laajentumiseen tai supistumiseen,[6] kognitiivisiin toimintoihin aivoissa,[7] sädelihasten supistumiseen[8] ja syljen eritykseen.[9]

Rakenne

Ihmisen M2-muskariinireseptori (PDB: 3UON). Solunulkoinen alue on kuvassa yllä ja sen ortosteerisessä alueessa on kiinni 3-kinuklidinyylibentsilaatti (harmaa), joka on M2-reseptorien antagonisti. Solun sisäinen puoli on kuvassa alla. Kaksoislipidikalvoon normaalisti upottautuneet TM1–7 α-kierteet ovat kirkkaan vihreällä. Harmaanvihreä on IL3.

Muskariinireseptorit ovat tavallisia GPC-reseptoreita. N-terminaali on niissä siten solun ulkona ja C-terminaali on solun sisällä reseptorin ollessa solukalvossa. Niissä 7 solukalvon läpäisevää α-kierrettä, jotka on numeroitu N-terminaalista C-terminaaliin yhdestä seitsemään seuraavasti: TM1–7. N-terminaalista alkaen solun ulkopuolelle jäävän kolmen silmukan nimet ovat EL1–3 ja solun sisäpuolelle jäävän kolmen silmukan IL1–3.[1]

C-terminaali ja IL3 (joka on TM5–6 välinen) vaikuttavat keskeisesti reseptorin sitoman G-proteiinin ja muiden reseptoriin suoralla kontaktilla vaikuttavien proteiinien, kuten G-proteiiniin kytkeytyvien reseptorikinaasien, kanssa. IL3:n pituus ja aminohapposekvenssi vaihtelee paljon eri muskariinireseptorityyppien välillä. Taas vaikkapa IL1–2 ovat usein sekvensseiltään samankaltaisia reseptorityyppien välillä. TM1–7 voivat vaikuttaa muiden GPC-reseptorien tai kalvoproteiinien kanssa.[10] Asetyylikoliinin tai muun ortosteerisen ligandin sitova kohta on TM3–7 välisessä vettä hylkivässä syventymässä.[1]

Nisäkkäiden muskariinireseptorit

 Tämä artikkeli tai osio on keskeneräinen.
Voit auttaa Wikipediaa laajentamalla sivua. Lisää tietoa saattaa olla keskustelusivulla.

Ihmisillä ja muilla nisäkkäillä on 5 muskariinireseptoria, jotka ovat alla olevassa taulukossa. Muissa selkärankaisissa niitä voi olla enemmän tai vähemmän. Esimerkiksi kanat ja tiettävästi muutkin linnut omaavat muuten samat muskariinireseptorit kun nisäkkäät, mutta niiltä puuttuu M1-reseptori.[1]

Nisäkkäiden muskariinireseptorit
Nimi G-proteiinin α-yksikkö[1] Geeni[11] Geenin kohta kromosomissa ihmisillä[11]
M1-reseptori Gq CHRM1 11q12.3
M2-reseptori Gi CHRM2 7q33
M3-reseptori Gq CHRM3 1q43
M4-reseptori Gi CHRM4 11p11.2
M5-reseptori Gq CHRM5 15q14

M1-, M3- ja M5-reseptorit aktivoivat Gq-proteiinivälitteisesti fosfolipaasi C beetan (PLCβ), joka lisää toisiolähetteihin lukeutuvan inositoli-1,4,5-trisfosfaatin (IP3) ja 1,2-diasyyliglyserolin (DAG) pitoisuutta solussa. Nämä taas aktivoivat proteiinikinaasi C:itä. Tämä prosessi johtaa lopulta lähinnä kalsiumin virtaukseen solun sisään ja sen sisäisen kalsiumpitoisuuden kasvuun. M2 ja M4-reseptorit estävät Gi-proteiinivälitteisesti adenylaattisyklaasien toimintaa estäen siten proteiinikinaasi A:ta aktivoivan cAMP:n tuottoa.[12][6]

M1-reseptori

M1-reseptoreita (M1R) on eliöissä eritoten aivoissa, eturauhasessa ja sylkirauhasissa.[6] Aivoissa M1R:iä on ihmisillä ja monilla muilla nisäkkäillä eritoten hippokampuksen pyramidisoluissa, joissa M1R:illä on keskeinen rooli muun muassa muistin ylläpidossa.[7] M1R:t osallistuvat myös muiden kognitiivisten toimintojen ylläpitoon. Ihmisissä M1R:ien toiminnan esto antagonistien avulla puolestaan aiheuttavat hallusinaatiot ja deliriumin, jotka ilmenevät delirianttityyppisten hallusinogeenien päihdekäytössä tai ylipäänsä tiettyjen antikolinergien yliannostuksessa.[4]

Aivojen muskariini- ja nikotiinireseptorit toimivat osin yhdessä kognition eri toimintojen ylläpidossa. Näiden reseptorien vaikutukset hermosolujen viestintään ovat vastaavasti yleensä pitkäaikaisia (eng. tonic) ja lyhytkestoisia (eng. phasic).[7] Esimerkiksi erään mallin mukaan hippokampuksen pyramidisoluissa M1R:ien aktivaatio estää Kv7-tyypin jänniteohjattuja kaliumkanavia vapauttamasta kaliumia ulos solusta tuottamalla niiden vaatimasta inositoli-4,5-bisfosfaatista inositoli-1,4,5-trisfosfaattia (IP3). Tämä aiheuttaa solun depolarisaation. Sitten muodostuva IP3 aktivoi solulimakalvoston inositoli-1,4,5-trifosfaattireseptorin (IP3R), jonka kautta kalvostosta vapautuu kalsiumia solulimaan. Kalsiumpitoisuuden kasvu on palautuvaa, mutta verrattain pitkäaikaista. Soluliman kalsium aktivoi solukalvon SK-kanavat. Kanavat päästävät kaliumia solusta ulos aiheuttaen solun hyperpolarisaation, joka taas estää aktiopotentiaalin syntyä. Toistuva M1R-aktivaatio vähentäisi siten aktiopotentiaalin syntyä pyramidisoluissa pitkäaikaisen soluliman kalsiumpitoisuuden kasvun takia.[13]

M2-reseptori

M2-reseptoreita (M2R) on eliöissä eritoten sydämessä ja sappirakossa. Ihmissydämessä M2R:ien aktivaatio johtaa sydämen syketiheyden hidastumiseen suoraan ja epäsuoraan. Suorassa mekanismissa Gi-proteiinista irtoava βγ-alayksikkö sitoutuu GIRK-kanavaan, joka aukeaa ja lisää kaliumkationien virtausta soluun lävitseen. Tämä johtaa sydänsolun hyperpolarisaatioon, joka estää AV-solmuketta läpäisemästä sydämen supistumiseen johtavaa sähköimpulssia. Epäsuorassa mekanismissa M2R:t säätelevät cAMP-pitoisuuksien kautta β-adrenergisten reseptorien vastetta ligandeilleen. Nämä reseptorit taas vaikuttavat muun muassa syketiheyteen.[6]

M2R:iä on verisuoniston endoteelisoluissa ainakin sepelvaltimoissa, joissa niiden aktivaatio laajentaa suonistoa. Endoteelissä reseptoriaktivaatio lisää solunsisäisen kalsiumpitoisuuden kasvun kautta tyypin III nitriittioksidisyntaasin toimintaa, joka tuottaa typpioksidia (NO). NO diffusoituu suoniston sileisiin lihassoluihin ja johtaa sen suonistoa laajentavaan rentoutumiseen.[6]

M3-reseptori

M3-reseptoreita (M3R) on eliöissä eritoten sylkirauhasissa. M3R:iä on myös verisuoniston sileissä lihassoluissa ja endoteelisoluissa. Jälkimmäisissä M3R:ien aktivaatio laajentaa suonistoa paikallisesti NO-välitteisesti M2-reseptorien tapaan. Sileiden lihassolujen M3R:ien aktivaatio taas supistaa lihasta ja siten suonistoa lisäämällä solun kalsiumpitoisuutta, mutta tämä tilanne on tämä vain jos endoteeli on vaurioitunut.[6]

M3R:n aktivaatio supistaa silmän sädelihasta aiheuttaen pupillin supistumisen eli mioosin. M3R-antagonistit, kuten atropiini, halvaannuttavat sädelihaksen, aiheuttaen pupillin laajentumisen eli mydriaasin.[8]

Ligandit

Agonisteja ja PAM:iä

Muutamia ihmisten muskarinireseptorien agonisteja ovat (suluissa ovat reseptorit, joille aineen EC50 on pienin eli aineen helpoiten aktivoimat reseptorit) karbakoliini (M3, M5), ksanomeliini (M1, M3), sabkomeliini (M4–5) ja milameliini (M3). Edeltävät aineet sitoutuvat kaikkiin muskariinireseptoreihin jossain määrin eli ne ovat epäselektiivisiä muskariinireseptorien suhteen.[14] Luonnossa ilmeneviä agonisteja ovat (+)-muskariini (jota on punakärpässienissä), (+)-pilokarpiini (jota on jaborandien (Pilocarpus) kasvisuvun eri lajeissa) ja arekoliini (jota on betelpalmussa). Nämäkin ovat varsin epäselektiivisiä.[15] Epäselektiivisyys on tavallista muskariinireseptorien ortosteerisille agonisteille ja antagonisteille. Siksi on kehitetty selektiivisiä allosteerisiä säätelijöitä.[10] Eräs hyvin selektiivinen M1-reseptorin positiivinen allosteerinen säätelijä eli PAM on 77-LH-28-1.[12]

Agonistien vaikutuksia

Epäselektiivisten muskariinireseptoriagonistien yliannostuksen mahdollisia oireita ovat uupumus, ärtymys, vatsakrampit ja muut lihaskrampit, kuolaaminen, syljen vaahtoaminen, näön sumeus, pupillien supistuminen (mioosi), riippuluomisuus, runsas yskösten tuotto eli kurkun limaisuus, yskä, hengityksen kiivaus (takypnea), keuhkoputkien supistuminen (bronkospasmi), sydämen harvalyöntisyys, matala verenpaine, oksentelu ja ripuli. Kyllin suuri yliannostus voi johtaa kuolemaan.[16]

Agonistien käyttökohteita

Alzheimerin tautiin ja skitsofreniaan liittyy muskariinireseptorien vähentymistä aivoissa – eritoten M1- ja M4-reseptorien. Siksi M1- ja M4-reseptorien agonisteja ja PAM:iä on tutkittu oireita lieventävänä hoitona näihin tauteihin.[12] Tosin nykyään kolinergisistä aineista Alzheimerin tautiin käytetään vain koliiniesteraasin estäjiä, kuten galantamiinia ja donepetsiiliä. Koliiniesteraasi hajottaa asetyylikoliinia. Siksi nämä aineet lisäävät hermoston asetyylikoliinipitoisuuksia.[17] M1- ja M3-reseptorien agonisteja, kuten pilokarpiinia, käytetään lisäämään syljen eritystä suun kuivuutta aiheuttavissa tilanteissa, kuten Sjögrenin oireyhtymässä.[9] Pilokarpiinia ja joitain vastaavia aineita käytetään silmätippoina niiden M3-reseptoriagonismin takia avokulmaglaukooman hoitoon. Ne laskevat tässä taudissa kohonnutta silmänpainetta avaamalla tukkeutuneen Schlemmin kanavan siihen kiinnittyvää sädelihasta supistamalla.[18]

Antagonisteja ja NAM:iä

Muskariinireseptorien antagonisteja sanotaan myös antimuskariineiksi.[4] Joskus niitä kutsutaan epätäsmällisemmin nimellä antikolinergi, joka voi viitata myös nikotiinireseptorien antagonisteihin.[3] Muutamia ihmisten reseptorien antimuskariineja ovat (suluissa ovat reseptorit, joihin aine sitoutuu helpoiten eli sen affiniteetti reseptorille on suurin) 4-DAMP (M1, M3–5), atropiini (M1–5), darifenasiini (M3), himbasiini (M2, M4), mambatoksiini 3 (M4), metokramiini (M2, M4),[19] muskariinitoksiini 7 (M1),[20] oksibutyniini (M1, M3, M4), pirentsepiini (M1), tolterodiini (M1–5), tripitramiini (M2) ja zamifenasiini (M3).[19] Edeltävät aineet sitoutuvat kaikkiin muskariinireseptoreihin jossain määrin eli ne ovat epäselektiivisiä muskariinireseptorien suhteen.[19][20] Antimuskariinina toimivaa atropiinia ja (–)-skopolamiinia on monissa koisokasveissa, kuten Atropa- ja Datura-sukujen kasveissa.[21] Muita luonnon antimuskariineja ovat (suluissa on esimerkki ainetta sisältävästä kasvista) kryptolepiini (Cryptolepis sanguinolenta), (+)-himbasiini (Galbulimima baccata) ja ebeinoni (keisarinpikarililja).[15]

Toisin kuin vaikkapa atropiini, jotkin aineet sitoutuvat muskariinireseptorien lisäksi merkittävissä määrin muihinkin reseptoreihin. Esimerkkejä näistä ovat tietyt antihistamiinit, trisykliset masennuslääkkeet (TCA) ja antipsykootit.[4] Esimerkkejä merkittävissä määrin antimuskariinisista antihistamiineista ovat ainakin syklitsiini[22] ja difenhydramiini.[23] Esimerkki tällaisesta TCA:sta on amitriptyliini.[3] Esimerkki D2-dopamiinireseptorien antagonisteihin kuuluvasta ja osin antimuskariinisesta antipsykootista on levopromatsiini.[22]

Antagonistien vaikutuksia

Muskariinireseptorien yliannostus voi aiheuttaa hallusinaatioita, deliriumin, puheen sekavuutta, suun kuivuutta, nielemisvaikeuksia, näön sumeutta, sinustakykardiaa, matalaa verenpainetta ääreisverenkierron verisuoniston laajentumisen takia tai ahdistuksen aiheuttamaa korkeaa verenpainetta ja pupillien laajenemista (mydriaasin) sekä tästä johtuvaa valoherkkyyttä. Iho voi olla kuiva kainalot ja nivusalue mukaan lukien. Kuumetta voi ilmetä hikoilun vähäisyyden takia, sekavuuden aiheuttaman lihasliikkeen takia ja keskushermoston dopamiinivälitteisen lämmönsäätelyn häiriöiden takia. Suoliston liike voi hidastua ja virtsan eritys heikentyä – nämä vaikutukset voivat vastaavasti lisätä antimuskariinin imeytymistä kehoon ja hidastaa sen poistumista kehosta. Antimuskariinien kyllin suuri yliannostus voi johtaa kuolemaan.[4]

Antagonistien käyttökohteita

Antagonisteina toimivaa atropiinia ja skopolamiinia on paljon joissain kasveissa, kuten myrkkykoisossa. Ihmiset voivat saada yliannostuksen altistuttuaan tällaisille kasveille vahingossa, terapeuttisessa tarkoituksessa tai päihtymistarkoituksessa.[4] Päihdekäytössä muskariinireseptorien antagonisteista käytetään nimeä deliriantti.[5] Atropiinia, tropikamidia ja joitain muita vastaavia antimuskariineja käytetään silmätippoina silmätutkimuksissa niiden pupillia laajentavan vaikutuksen takia.[5][21] M3-reseptoriantagonisteja käytetään estämään virtsan karkailua ja helpottamaan keuhkoahtaumataudin oireita.[19] Koska isot annokset M1-muskariinireseptorien antagonisteja aiheuttavat hallusinaatioita ja muita deliriumin oireita, niitä on käytetty dementian ja deliriumin mallintamiseen koe-eläimissä.[4]

Lähteet

  1. ↑ a b c d e f JE Pedersen, CA Bergqvist, D Larhammar: Evolution of the muscarinic acetylcholine receptors in vertebrates. eNeuro, 2018, 5. vsk, nro 5. PubMed:30564629 doi:10.1523/ENEURO.0340-18.2018 ISSN 2373-2822 Artikkelin verkkoversio.
  2. ↑ DA Brown: Acetylcholine. British Journal of Pharmacology, 2006, 147. vsk, nro Suppl 1, s. S120–S126. PubMed:16402095 doi:10.1038/sj.bjp.0706474 ISSN 0007-1188 Artikkelin verkkoversio.
  3. ↑ a b c M King, N Ashraf: Tricyclic antidepressant-induced anticholinergic delirium in a young healthy male individual. Drug Safety - Case Reports, 2018, 5. vsk, nro 1. PubMed:29294203 doi:10.1007/s40800-017-0069-5 ISSN 2199-1162 Artikkelin verkkoversio.
  4. ↑ a b c d e f g AH Dawson, NA Buckley: Pharmacological management of anticholinergic delirium ‐ theory, evidence and practice. British Journal of Clinical Pharmacology, 2016, 81. vsk, nro 3, s. 516–524. PubMed:26589572 doi:10.1111/bcp.12839 ISSN 0306-5251 Artikkelin verkkoversio.
  5. ↑ a b c FS Bersani et al: Drops of madness? Recreational misuse of tropicamide collyrium; early warning alerts from Russia and Italy. General Hospital Psychiatry, 2013, 35. vsk, nro 5, s. 571–573. PubMed:23706777 doi:10.1016/j.genhosppsych.2013.04.013 ISSN 1873-7714 Artikkelin verkkoversio.
  6. ↑ a b c d e f HC Saternos et al: Distribution and function of the muscarinic receptor subtypes in the cardiovascular system. Physiological Genomics, 2018, 50. vsk, nro 1, s. 1–9. PubMed:29093194 doi:10.1152/physiolgenomics.00062.2017 ISSN 1531-2267 Artikkelin verkkoversio.
  7. ↑ a b c E Scarr et al: The distribution of muscarinic M1 receptors in the human hippocampus. Journal of Chemical Neuroanatomy, 2016, 77. vsk, s. 187–192. doi:10.1016/j.jchemneu.2016.07.006 ISSN 0891-0618 Artikkelin verkkoversio.
  8. ↑ a b DH McDougal, PD Gamlin: Autonomic control of the eye. Comprehensive Physiology, 2015, 5. vsk, nro 1, s. 439–473. PubMed:25589275 doi:10.1002/cphy.c140014 ISSN 2040-4603 Artikkelin verkkoversio.
  9. ↑ a b T Narita et al: Pilocarpine induces the residual secretion of salivary fluid in perfused submandibular glands of rats. PLoS ONE, 2019, 14. vsk, nro 8. PubMed:31461497 doi:10.1371/journal.pone.0221832 ISSN 1932-6203 Artikkelin verkkoversio.
  10. ↑ a b DO Borroto-Escuela et al: Muscarinic acetylcholine receptor-interacting proteins (mAChRIPs): targeting the receptorsome. Current Drug Targets, 2012, 13. vsk, nro 1, s. 53–71. PubMed:22023407 doi:10.2174/138945012798868506 ISSN 1873-5592 Artikkelin verkkoversio.
  11. ↑ a b Gene group: Cholinergic receptors muscarinic (CHRM) genenames.org. Viitattu 3.4.2021.
  12. ↑ a b c CK Jones, N Byun, M Bubser: Muscarinic and nicotinic acetylcholine receptor agonists and allosteric modulators for the treatment of schizophrenia. Neuropsychopharmacology, 2012, 37. vsk, nro 1, s. 16–42. PubMed:21956443 doi:10.1038/npp.2011.199 ISSN 0893-133X Artikkelin verkkoversio.
  13. ↑ A Mergenthal et al: A computational model of the cholinergic modulation of CA1 pyramidal cell activity. Frontiers in Computational Neuroscience, 2020, 14. vsk, nro 75. PubMed:33013341 doi:10.3389/fncom.2020.00075 ISSN 1662-5188 Artikkelin verkkoversio.
  14. ↑ MD Wood et al: Functional comparison of muscarinic partial agonists at muscarinic receptor subtypes hM1, hM2, hM3, hM4 and hM5 using microphysiometry. British Journal of Pharmacology, 1999, 126. vsk, nro 7, s. 1620–1624. PubMed:10323594 doi:10.1038/sj.bjp.0702463 ISSN 0007-1188 Artikkelin verkkoversio.
  15. ↑ a b AR Silva et al: Comprehensive review on the interaction between natural compounds and brain receptors: Benefits and toxicity. European Journal of Medicinal Chemistry, 2019, 174. vsk, s. 87–115. PubMed:31029947 doi:10.1016/j.ejmech.2019.04.028 ISSN 1768-3254 Artikkelin verkkoversio.
  16. ↑ P George, N Hegde: Muscarinic toxicity among family members after consumption of mushrooms. Toxicology International, 2013, 20. vsk, nro 1, s. 113–115. PubMed:23833447 doi:10.4103/0971-6580.111559 ISSN 0971-6580 Artikkelin verkkoversio.
  17. ↑ JL Hoskin, Y Al-Hasan, MN Sabbagh: Nicotinic acetylcholine receptor agonists for the treatment of Alzheimer’s dementia: an update. Nicotine & Tobacco Research, 2018, 21. vsk, nro 3, s. 370–376. PubMed:30137524 doi:10.1093/ntr/nty116 ISSN 1462-2203 Artikkelin verkkoversio.
  18. ↑ G Li et al: Pilocarpine-induced dilation of Schlemm's canal and prevention of lumen collapse at elevated intraocular pressures in living mice visualized by OCR. Investigative Ophthalmology & Visual Science, 2014, 55. vsk, nro 6, s. 3737–3746. PubMed:24595384 doi:10.1167/iovs.13-13700 ISSN 0146-0404 Artikkelin verkkoversio.
  19. ↑ a b c d RM Eglen, SR Nahorski: The muscarinic M5 receptor: a silent or emerging subtype? British Journal of Pharmacology, 2000, 130. vsk, nro 1, s. 13–21. PubMed:10780992 doi:10.1038/sj.bjp.0703276 ISSN 0007-1188 Artikkelin verkkoversio.
  20. ↑ a b J Myslivecek et al: The detection of the non-M2 muscarinic receptor subtype in the rat heart atria and ventricles. Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology, 2008, 378. vsk, nro 1, s. 103–116. PubMed:18443764 doi:10.1007/s00210-008-0285-8 ISSN 0028-1298 Artikkelin verkkoversio.
  21. ↑ a b Michael Wink: Modes of action of herbal medicines and plant secondary metabolites. Medicines, 2015, 2. vsk, nro 3, s. 251–286. PubMed:28930211 doi:10.3390/medicines2030251 ISSN 2305-6320 Artikkelin verkkoversio.
  22. ↑ a b P Glare et al: Treating nausea and vomiting in palliative care: a review. Clinical Interventions in Aging, 2011, 6. vsk, s. 243–259. PubMed:21966219 doi:10.2147/CIA.S13109 ISSN 1176-9092 Artikkelin verkkoversio.
  23. ↑ JS Saran et al: Chronic diphenhydramine abuse and withdrawal. Neurology: Clinical Practice, 2017, 7. vsk, nro 5, s. 439–441. PubMed:29620065 doi:10.1212/CPJ.0000000000000304 ISSN 2163-0402 Artikkelin verkkoversio.